一、慢性乙型肝炎患者血清TGF-β_1水平与肝功能关系临床分析（论文文献综述）
刘勇波,陈宗波,陈燕如,张辉,游永强,周泳威,罗福权[1]（2021）在《HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清中TGF-β1、MAO、透明质酸水平与HBV-DNA载量的相关性分析》文中研究表明目的探讨乙型肝炎E抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者血清中转化生长因子β1（TGF-β1）、单胺氧化酶（MAO）、透明质酸（HA）水平与乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）载量的相关性, 并研究联合检测TGF-β1、MAO、HA、HBV-DNA对HBeAg阴性CHB患者早期肝功能损害的临床意义。方法选取2017年4月至2018年5月于南海经济开发区人民医院治疗的HBeAg阴性CHB患者128例作为试验组, 男73例, 女55例, 年龄（33±14.6）岁;另外选取同期在南海经济开发区人民医院体检的100例健康体检者作为对照组, 男56例, 女44例, 年龄（33±14.8）岁。根据HBV-DNA水平分成3组, HBV-DNA>106拷贝/L为HBV高复制组, HBV-DNA在103～106拷贝/L为HBV中复制组, HBV-DNA<103拷贝/L为低复制组, 然后分别检测高、中、低3个复制组中的TGF-β1、MAO、HA水平, 并作对比分析。结果试验组血清TGF-β1、MAO、HA、HBV-DNA水平及阳性率均高于对照组（均P<0.05）。不同HBV-DNA复制组间TGF-β1、MAO、HA水平比较, 差异均有统计学意义（均P<0.05）, 且TGF-β1、MAO、HA水平均与HBV-DNA水平呈显着正相关, 其中TGF-β1与HBV-DNA水平的相关性最高（r=0.73）。联合检测TGF-β1、MAO、HA、HBV-DNA的诊断灵敏度为89.1%, 特异度为72.7%, 阳性预测值为76.5%, 阴性预测值为87.0%, 约登指数为0.62, 其中灵敏度、阴性预测值、约登指数均比单独检测高, 特异度低于单项检测。结论 HBeAg阴性CHB患者血清中TGF-β1、MAO、HA水平与HBV-DNA载量具有很好的相关性, 联合检测4项指标提高了HBeAg阴性CHB患者早期肝损害的检出率, 有利于临床医生对HBeAg阴性CHB患者肝纤维化早期诊断, 并为病情监测提供可靠的实验室依据。
林艳晨[2]（2021）在《自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨》文中研究表明目的:本研究通过观察自拟抗纤方联合恩替卡韦治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的临床疗效,并探讨其改善肝脏炎症的可能作用机制,以期为中医药治疗乙肝肝纤维化提供科学依据。方法:收集2020年1月至2021年1月期间就诊于福州市第二医院消化内科门诊或住院的患者,将符合纳入标准的的71例乙肝肝纤维化气滞血瘀证患者,随机分为两组,对照组36例、试验组35例。对照组单用恩替卡韦治疗,试验组在前者基础上加用我科经验方自拟抗纤方治疗,疗程为24周。分别于治疗前、治疗第12周、24周观察并记录患者中医证候积分、肝功能（ALT、AST、GGT）、HBV DNA载量,LSM的变化情况,在治疗前、治疗第24周测定TGF-β1、IL-6、IL-10,将以上数据用SPSS20.0软件进行统计分析。结果:（1）中医疗效的比较:治疗第24周,试验组总有效率为97.1%,对照组总有效率为80.6%,试验组总有效率明显优于对照组（P<0.05）。（2）中医证候积分的比较:治疗第12周、24周两组患者中医证候积分均较治疗前下降（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（3）肝功能的比较:治疗第12周、24周两组ALT、AST、GGT均较治疗前降低（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（4）病毒学比较:治疗第12周、24周两组的HBV DNA转阴率无统计学差异（P>0.05）。（5）肝硬度值比较:治疗第12周、24周两组LSM均较治疗前下降（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（6）TGF-β1的比较:治疗第24周,两组TGF-β1均较治疗前明显下降（P<0.05）,且试验组在降低TGF-β1方面优于对照组（P<0.05）;（7）TGF-β1水平与LSM的相关分析:TGF-β1水平与LSM呈正相关（P<0.05）。（8）IL-6、IL-10的比较:治疗第24周,两组IL-6、IL-10较治疗前明显下降（P<0.05）,且试验组IL-6、IL-10明显低于对照组（P<0.05）。（9）IL-6、IL-10水平与ALT、AST、GGT水平的相关分析:患者IL-6水平与ALT、AST、GGT水平呈正相关（P<0.05）。患者IL-10水平与ALT、AST水平呈正相关（P<0.05）,IL-10水平与GGT水平无相关性（P>0.05）。（10）在试验全过程,试验组与对照组安全性指标均未见明显异常,也未发生不良反应。结论:在临床疗效方面,自拟抗纤方联合恩替卡韦具有减轻患者的临床症状,改善患者肝功能、降低肝纤维化程度的作用;其次,以上疗效改善的机制可能与自拟抗纤方减轻患者肝脏炎症反应有关。
田园硕[3]（2021）在《活血软坚扶正方干预乙肝后肝纤维化的临床疗效研究及机制探索》文中提出研究目的:本研究通过网络药理学方法筛选活血软坚扶正方治疗乙肝后肝纤维化的作用靶点、信号通路;通过临床研究观察活血软坚扶正方对气虚血瘀型乙肝后肝纤维化患者的有效性和安全性,并通过对人转化生长因子β 1、金属蛋白酶抑制因子1浓度的测定,探讨活血软坚扶正方干预本病的可能疗效机制,为临床应用提供科学依据。研究方法:1.网络药理学研究:采用 TCMSP、TCMID、SwissTargetPrediction、PubChem、DisGeNET、OMIM、GeneCards等数据库筛选活血软坚扶正方活性成分及与乙肝后肝纤维化相关靶基因,采用Cytoscape软件构建“方药-成分-靶点-疾病”网络图,采用String数据库构建蛋白质相互作用网络,采用Metascape对活血软坚扶正方治疗乙肝后肝纤维化关键作用靶点进行GO富集分析和KEGG富集分析,获取活血软坚扶正方治疗乙肝后肝纤维化的主要生物过程和信号通路。2.临床试验研究:采用随机数分组方法,将符合纳入标准、不符合排除标准的63例气虚血瘀型乙肝后肝纤维化患者随机分为中药组和对照组,中药组33例（后脱落3例）,对照组30例。在抗病毒治疗的基础上,中药组予活血软坚扶正方,对照组予复方鳖甲软肝片,连续干预6个月。两组均于治疗前后记录中医证候评分、检测肝弹性值,检查肝功能、血清蛋白、凝血功能、肝纤四项、人转化生长因子β1、血清金属蛋白酶抑制因子1,计算无创肝纤维化指标（APRI、FIB-4）,并在治疗前、治疗3个月、治疗6个月时检测血、尿、便常规等安全性指标。观察比较两组患者治疗前后的肝弹性值、肝纤四项、APRI、FIB-4、肝功能、血清蛋白、凝血功能、人转化生长因子β1、血清金属蛋白酶抑制因子1、中医证候评分以及相关安全性指标的变化,并统计分析。研究结果:1.网络药理学研究结果研究最终共筛选获取33个活性成分,129个作用靶点与活血软坚扶正方治疗乙肝后肝纤维化密切相关。活血软坚扶正治疗乙肝后肝纤维化主要涉及生物过程、细胞组成、分子功能等多层次功能,通过调节PI3K-Akt信号通路、mTOR信号通路、phospholipase D信号通路、HIF-1α信号通路、FoxO信号通路、JAK-STAT信号通路、IL-17信号通路、MAPK信号通路、AMPK信号通路、TNF信号通路、PPARγ信号通路等多个通路等来发挥治疗作用。2.临床试验研究结果（1）影像学肝纤维化指标:中药组和对照组组内对比均能够显着降低患者的肝弹性值（P<0.01）,且中药组疗效优于对照组（P<0.05）。（2）血清学肝纤维化指标:中药组能显着降低血清中CIV的水平（P<0.01）,对照组治疗前后CIV无明显差异（3）无创肝纤维化指标:中药组和对照组组内对比均能降低FIB-4的水平（P<0.05）,且中药组疗效优于对照组（P<0.05）;中药组可显着降低APRI的水平（P<0.01）,对照组治疗前后APRI无显着差异。（4）肝功能相关指标:中药组和对照组组内对比均能显着降低血清中TBIL的水平（P<0.05）,且两组组间无明显差异;中药组可显着降低AST的水平（P<0.01）,对照组治疗前后AST无显着差异。（5）血清蛋白相关指标:两组治疗前后组内对比ALB和GLO水平无显着差异。（6）凝血功能相关指标:中药组可显着升高的PTA和PLT的水平（P<0.01）,对照组无明显PTA和PLT升高。（7）TIMP-1和TGF-β1:中药组可降低血清中TIMP-1的浓度（P>0.05）,对照组能够降低血清中TGF-β1的浓度（P>0.05）,但TIMP-1和TGF-β1组内、组间差异均无统计学意义。（8）中医证候指标:中药组和对照组均能明显降低患者的中医证候评分（P<0.01）,且中药组疗效优于对照组（P<0.01）。结论:1.网络药理学研究提示:活血软坚扶正方改善乙肝后肝纤维化具有多层次、多系统和整体干预的特点。2.通过影像学、血清学、无创肝纤维化指标三种方式的比较,发现:活血软坚扶正方可有效抑制乙肝后肝纤维化的形成。3.活血软坚扶正方能够显着改善气虚血瘀型乙肝后肝纤维化患者的症状、减轻肝脏炎症,调节凝血功能。4.活血软坚扶正方干预血清中金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）和人转化生长因子β1（TGF-β1）的作用不显着,药物对其可能存在一定抑制作用,但是否是主要干预因子尚存疑,需进一步的研究进行验证。
周怡驰[4]（2021）在《柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究》文中研究表明中国是肝病大国,多种肝病高发,肝纤维化作为肝病研究和治疗的重要领域,越来越受到重视。肝纤维化是肝脏修复肝损伤引起的异常结缔组织增生和细胞外基质过度沉积的病理改变。肝纤维化存在于大多数慢性肝病中,是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,甚至可持续进展为肝硬化、肝癌,给患者生命健康带来严重威胁。研究肝纤维化的病因及发病机制、寻找有效的治疗靶点,对于阻止肝病的发展、维护患者的生命健康有很大的意义。近年来,肝纤维化的病理分子生物学机制、临床诊疗技术等取得了长足发展。但目前西医对于抗纤维化疗效尚不确切,缺乏有效的治疗手段。中医药治疗肝纤维化具有确切的优势,已有多种注册适应证为肝纤维化的中成药上市。柴芪益肝方由导师胡世平教授所创,是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的经验方,前期临床和实验研究发现对肝纤维化有较好疗效,但其作用机制尚不清楚。胡教授现任北京中医药大学深圳医院党委书记,广东省名中医,全国基层名老中医师承项目指导老师,深圳市地方级领军人才,获评“南粤最美中医”,从事中医药防治慢性肝病的临床与科研工作30多年,擅长中医、中西医结合治疗肝脏疾病,形成了独特的学术思想体系。目的结合临床回顾性研究、网络药理学预测和动物实验探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的疗效与作用机制,为该方的进一步开发应用提供依据,并分析总结导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想及其在柴芪益肝方组方思路中的应用。方法1、临床研究:通过回顾性研究方法,收集2018年1月1日至2021年2月3日期间在北京中医药大学深圳医院肝病科门诊及住院部诊断为慢性乙型肝炎患者的病例资料,并筛选出符合本研究标准的慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚型患者。根据患者所服药物分为常规治疗组和CQYG组,收集所有患者治疗12个月前后的指标,包括主要指标:肝脏硬度值（LSM）、纤维化-4指数（FIB-4）、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量;次要指标:谷丙转氨酶（ALT）,谷草转氨酶（AST）,总胆红素（TBiL）,谷氨酰转酞酶（GGT）,白蛋白（ALB）,将所有检测指标进行治疗前后的组内与组间比较。2、网络药理学:检索 TCMSP、TCMID、Swiss Target Prediction、OMIM、Gene Cards等数据库,筛选CQYG治疗肝纤维化的活性成分和潜在作用靶点。借助Cytoscape软件和String数据库,分别构建“药物-成分-靶点-疾病”网络和蛋白互作PPI网络,并进行拓扑学分析,筛选关键药效分子和核心靶点。运用Autodock vina软件进行分子对接,并基于R语言对作用靶点进行GO和KEGG富集分析。3、动物实验:选取50只6周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠,随机抽取10只分别纳入空白对照组（CTL）、肝纤维化模型组（Model）、柴芪益肝方低剂量组（CQYG-L）、柴芪益肝方高剂量组（CQYG-H）和水飞蓟素治疗组（Silymarin）,共5组。四氯化碳（carbontetrachloride,CCl4）腹腔注射建立小鼠肝纤维化模型:除空白对照组外,其余各组小鼠腹腔注射含15%CCl4的橄榄油5ml·kg-1,每周2次,连续注射8周。从造模第1天起,柴芪益肝方低、高剂量组小鼠分别灌胃给予0.37 g·kg-1·d-1、0.74 g·kg-1·d-1的柴芪益肝方,水飞蓟素组给予100 mg·kg-1·d-1灌胃。实验结束,摘取所有小鼠肝脏、收集血清,对各组小鼠肝组织进行HE、天狼星红、Masson染色;用自动生化分析仪检测血清AST和ALT的含量;ELISA法检测肝组织中MDA、SOD、GSH-Px和Hyp水平;免疫组化法检测肝组织中α-SMA、Collagen I、Vimentin的表达;免疫荧光法检测肝组织中Ki67+和Lgr5+细胞;提取各组肝组织RNA和蛋白,Real-time PCR和Western blot分别检测肝纤维化小鼠肝组织中NF-κB、TGF-β/Smad、Wnt/β-Catenin信号通路相关靶标mRNA和蛋白表达。结果1、临床研究:共纳入符合标准的患者203人,其中,常规治疗组纳入101人,年龄最大者76岁,最小22岁,平均年龄（41.34±0.90）岁;CQYG组纳入102人,年龄最大者67岁,最小27岁,平均年龄（43.13±0.78）岁,两组年龄无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。（1）无创肝纤维化指标（LSM、FIB-4、APRI）在两组患者自身治疗前后比较,以及治疗后的组间比较,均无显着性差异（P>0.05）,但两组治疗后LSM均较治疗前有降低趋势。（2）两组患者自身前后比较,乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）治疗前和后均无显着性差异（P>0.05）;CQYG组较常规治疗组治疗后HBsAg显着性降低（P<0.05）,CQYG组治疗后HBV-DNA定量和HBsAg较治疗前均有下降趋势。（3）两组患者自身治疗前后血清肝功能指标（ALT、AST、GGT、TBiL、ALB）均在正常范围内,治疗后组间比较肝功能均无显着性差异（P>0.05）。2、网络药理学预测:共获得121种CQYG治疗肝纤维化的潜在活性成分和257个对应的作用靶点,并筛选出14种关键药效分子及28个核心靶点。点度中心性值前10的核心靶点和关键药效分子具有较好的结合活性。GO和KEGG结果主要涉及炎症反应、氧化应激、成纤维细胞增殖、内皮细胞增殖、调节脂质代谢活动、血管生成、肝再生等生物学过程及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等。3、动物实验研究:与模型组相比,CQYG各组和水飞蓟素组小鼠肝组织形态和胶原沉积较模型组改善,水飞蓟素组和CQYG-H小鼠血清ALT、AST水平均显着降低（P<0.01）;CQYG高剂量组肝组织MDA和Hyp的含量显着低于模型组（P<0.05）,SOD和GSH-Px含量显着高于模型组（P<0.05）;免疫组化结果显示,CQYG组和水飞蓟素组α-SMA、CollagenI、Vimentin阳性表达区域较模型组少;免疫荧光结果显示,柴芪益肝方组Ki67阳性细胞和Lgr5阳性细胞数量均较模型组有增多趋势;CQYG组肝组织中p-NF-κBp65、TNF-α、IL-6、IL-1β蛋白表达水平较模型组显着降低（P<0.05）;与模型组相比,CQYG-H 肝组织 CollagenI、TGF-β、TNF-α、IL-1βmRNA 的表达水平以及 Collagen I、α-SMA、TIMP-1、TGF-β、磷酸化 Smad2/3、Smad2/3、Smad4、Wnt3a、β-Catenin 蛋白表达均较模型组有不同程度降低,而MMP-9、Smad7蛋白表达水平显着升高（P<0.05）。结论1、临床研究:柴芪益肝方加减联合常规治疗有降低慢乙肝肝纤维化患者肝脏硬度值、HBV-DNA和HBsAg含量的趋势,且在降低HBsAg定量上优于单纯常规治疗。2、网络药理学:柴芪益肝方可能通过槲皮素、白藜芦醇、山奈酚等活性成分作用于丝裂原激活蛋白激酶MAPK1/3/8、原癌基因酪氨酸激酶Src、激活子蛋白Jun等靶点,以及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、HIF-1信号通路、Rap1信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等,调节肝脏炎症反应、氧化应激、细胞增殖、肝再生等生物学过程发挥治疗肝纤维化的作用。3、动物实验研究:柴芪益肝方能显着减轻四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化,其作用机制可能减轻氧化应激反应、抑制NF-κB介导的炎症信号通路,下调炎症细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的释放,减轻肝脏炎症,并通过调节TGF-β/Smad、Wnt3a/β-catenin信号通路,抑制肝星状细胞的活化,调节MMP-9和TIMP-1活性平衡,减少细胞外基质α-SMA、Collagen I、Hyp的合成,促进ECM降解相关。4、“推陈致新”学术思想:导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想核心在于顺应人体本身的正气祛邪之势和气血津液各自的新陈代谢过程,协助人体自然排邪,促进疾病向愈。在肝纤维化治疗上,通过“推陈致新”,加强气化动力、调节气机升降,使病理产物消除的同时,人体气血津液正常化生。
陈乞[5]（2021）在《地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的作用及机制研究》文中提出背景和目的:慢性乙型肝炎相关肝癌发病率及病死率逐年上升。目前肝癌发病机制虽有多种假说,但确切机制至今尚未明确是其妨碍提高防治水平的关键科学问题。多年来防治肝癌的策略主要集中于抗病毒和肝癌细胞本身,忽略了人体内在宿主因素的影响。随着肝癌微环境概念的提出,其作为影响肝癌发生发展的关键因素,逐渐引起研究者的重视。慢性肝病的肝脏炎症和纤维化形成的异常肝再生微环境促进肝癌的发生发展。因此研究通过改善肝再生微环境降低肝癌发生,抑制其进展及转移,具有极大的临床参考价值和深远的科学意义。本文结合临床试验和体外实验两部分,旨在探讨地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的作用及机制:第一部分,观察地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生率及发生风险的影响。第二部分,揭示共培养条件下TGF-β1活化肝星状细胞LX2与EMT/MET失衡的相关机制,分析其对肝癌细胞HCCLM3增殖、凋亡和侵袭能力的影响,探讨地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境、调控EMT/MET失衡和TGF-β/Smad信号通路紊乱以防治肝癌发生发展的机制。方法:1.本试验通过对前期完成的针对HBeAg阴性慢乙肝的随机对照临床试验（中国临床试验注册中心注册号:Chi CTR-TRC-12002962）的单用地五养肝胶囊或单用恩替卡韦或二者联用治疗时间达到48周的患者,进行长达108月前瞻性随访观察（恩替卡韦随访期间不停药）,每6个月检测患者血常规、肝肾功能、凝血功能、乙肝两对半定量、血清HBV DNA水平和甲胎蛋白（AFP）。主要观察评价指标:观察随访期间终点事件肝癌的发生率。次要观察指标:观察随访期间慢乙肝患者生化学及病毒学应答。其中,肝癌累积发病率采用使用乘积限法（Kaplan-Meier）统计,并通过时序检验（log-rank）方法进行比较。2.体外实验通过建立TGF-β1诱导激活的人肝星状细胞LX-2与人肝癌细胞株HCCLM3的共培养模型,模拟肝癌的肝再生微环境。实验分为LX2对照组（LX2-NS）、共培养模型组（Co-culture model）、共培养DWYG组（Co-culture DWYG）,并给予地五养肝胶囊含药血清进行干预,通过CCK-8、流式细胞术、Transwell侵袭实验等细胞生物学方法观察共培养条件下活化人肝星状细胞LX2对肝癌细胞HCCLM3增殖、凋亡、侵袭能力的影响,通过Western Blotting、q RT-PCR等分子生物学方法研究共培养条件下活化人肝星状细胞LX2与EMT/MET失衡的机制,分析这一过程中TGF-β/Smad信号通路的Smad2、Smad3、TβRI、Smad7等m RNA和蛋白表达规律,探讨地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境、调控EMT/MET失衡和TGF-β/Smad信号通路紊乱以防治肝癌发生发展的机制。结果:（1）入组基线资料及随访时间比较:对符合纳入标准的170例患者随机分为三组,其中A组为地五养肝胶囊治疗组（56例）,口服地五养肝胶囊;B组为地五养肝胶囊联合恩替卡韦治疗组（57例）,同时应用地五养肝胶囊和恩替卡韦;C组为恩替卡韦对照组（57例）,口服恩替卡韦,对治疗周期达到48周的患者进行108月随访。入组时各组患者在年龄、性别、血常规（包括中性粒细胞NEU、淋巴细胞LYM、中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR以及血小板计数PLT）、PT国际标准化比值INR、肝功能包括（ALT、AST、GGT、ALB、TP、TBIL）及血清HBV-DNA水平无显着性差异（P>0.05）。随访从2012年1月1日至2021年1月11日,共随访108个月,平均随访时间84.03个月,中位随访时间94.00个月。地五养肝胶囊组的平均随访时间和中位随访时间分别为90.75个月、99.00个月,地五养肝胶囊联合恩替卡韦组的平均随访时间和中位随访时间分别为78.82个月、92.50个月,恩替卡韦组的的平均随访时间和中位随访时间分别为82.78个月、91.00个月。共计随访患者151例,总计失访率为11.18%（19/170）。其中,地五养肝胶囊组完成随访48例,地五养肝胶囊联合恩替卡韦组完成随访50例,恩替卡韦组完成随访53例,三组失访率依次为14.29%（8/56）、12.28%（7/57）、7.02%（4/57）,失访率组间比较无显着差异（P>0.05）。（2）地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者生化学应答的比较:将不同干预方案的三组患者血生化结果进行分析,发现三组组间比较,ALT、AST水平无明显差异（P>0.05）。其他相关ALP、TP、ALB、GELO、TBIL、DBIL、IBIL等生化指标,在三组间比较差异不显着（P>0.05）。三组随访患者血生化指标分别与入组时相比,发现三组随访患者肝功能ALT、AST均较前下降（ALT:23.50±15.40 vs 34.70±17.51,25.96±27.45 vs35.87±18.07,28.18±20.30 vs 40.25±21.20;AST:22.08±5.87 vs 28.72±11.24,23.11±11.17 vs 31.91±11.61,27.57±16.85 vs 33.72±14.35）,差异具有统计学意义（P<0.01）,而ALP、TP、ALB、GELO、TBIL、DBIL、IBIL等生化指标,较前入组时相比无明显差异（P>0.05）。（3）地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒学应答的比较:不同治疗方案的各组患者HBV DNA水平均较入组时明显下降（P<0.05）。HBV DNA水平在随访的三组间组间差异无统计学意义（P>0.05）。各组HBs Ag水平分别与入组时相比,三组HBs Ag水平较前明显降低（P<0.05）。随访结果显示,三组患者中HBs Ag下降>1500 IU/ml依次为34.21%（13/38）、35.71%（10/28）、28.57%（8/28）,经统计学分析三者差异无意义（P>0.05）。（4）地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝癌累积发病率影响:随访至108月,采用Kaplan-Meier（乘积限法）法绘制肝癌发病生存曲线,并计算地五养肝胶囊组、地五养肝胶囊联合恩替卡韦组、恩替卡韦组随访发生肝癌事件的累积发病率依次为0%（0/48）、2%（1/50）、11.32%（6/53）,然后采用时序检验Log Rank（Mantel-Cox）进行分析检验,结果显示:三组患者肝癌累积发病率具有差异（P<0.05）。其中,地五养肝胶囊组肝癌累积发病率（0%）明显低于恩替卡韦阳性对照组（11.32%）（P<0.05）。地五养肝胶囊联合恩替卡韦组肝癌累积发病率（2%）低于恩替卡韦阳性对照组（11.32%）（P<0.05）。地五养肝胶囊组肝癌发病率（0%）低于地五养肝胶囊联合恩替卡韦组肝癌发病率（2%）,但差异无统计学意义（P>0.05）。提示相对于单独应用恩替卡韦抗病毒治疗,单用地五养肝胶囊或联合应用恩替卡韦均可显着降低HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝癌发病率。（5）TGF-β1诱导LX2活化以及LX2/HCCLM3共培养体系中LX2的形态学观察:LX2活化前形体不规则呈多边星形,胞突生长不发达,细胞间连接紧密;经TGF-β1（10ng/ml）诱导激活后,细胞体积增大,胞突伸展,细胞间连接疏松,细胞增殖速度加快;与人肝癌细胞HCCLM3共培养后LX2胞伪足更加伸展,呈拉伸状两极生长,细胞增殖明显增快。（6）筛选DWYG含药血清最佳给药浓度:采用CCK-8法检测不同浓度DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3增殖能力的影响。实验结果显示:与对照组相比,随着5%、10%、15%、20%等不同含药血清浓度的升高,各组细胞测得的A450值逐渐下降,HCCLM3细胞增殖活力明显下降（P<0.01）,细胞增殖抑制率逐渐增高（P<0.01）,选取10%为最佳实验用血清含药浓度。（7）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3增殖的影响:（1）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3增殖的影响:与M3对照组A450值（0.69±0.03）相比,共培养模型组（0.75±0.01）HCCLM3细胞增殖活力增强（P<0.01）。与M3对照组A450值（0.69±0.03）相比,共培养DWYG组（0.65±0.01）HCCLM3细胞增殖活力下降（P>0.05）。与共培养模型组A450值（0.75±0.01）相比,共培养DWYG组（0.65±0.01）HCCLM3细胞增殖活力显着降低（P<0.01）。由此可见,共培养模型组HCCLM3增殖率（111.45%）,显着高于M3对照组细胞增殖率（100%）,而共培养DWYG组HCCLM3细胞增殖率（90.77%）显着低于共培养模型组（111.45%）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可能促进肝癌细胞HCCLM3的增殖,DWYG含药血清可能抑制LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3增殖。（2）LX2/HCCLM3共培养体系中LX2的增殖:与LX2对照组（0.62±0.02）相比,共培养模型组（0.71±0.02）LX2细胞增殖活力显着增加（P<0.01）。与LX2对照组（0.62±0.02）相比,共培养DWYG组（0.63±0.01）LX2细胞活力无显着性差异（P>0.05）。与共培养模型组（0.71±0.02）相比,共培养DWYG组（0.63±0.01）LX2细胞增殖能力下降（P<0.01）。与LX2对照组（100%）相比,共培养模型组具有更高细胞增殖率（120.35%）。与共培养模型组（120.35%）相比,共培养DWYG组LX2细胞增殖率（90.77%）显着下降。提示LX2/HCCLM3共培养体系可能促进人肝星状细胞LX2的增殖,DWYG含药血清具有抑制LX2/HCCLM3共培养体系中LX2增殖的作用。（8）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3及LX2两种细胞凋亡的影响:（1）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系HCCLM3细胞凋亡的影响:根据流式细胞仪检测结果显示,与M3对照组（7.52±0.17）相比,共培养模型组（6.23±0.54）细胞凋亡率明显下降（P<0.01）。与M3对照组（7.52±0.17）相比,共培养DWYG组（24.02±0.25）细胞凋亡率显着升高（P<0.01）。与共培养模型组（6.23±0.54）相比,共培养DWYG组（24.02±0.25）细胞凋亡率显着升高（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系抑制HCCLM3的凋亡,而DWYG含药血清可促进LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3的凋亡。与M3阴性对照组（6.23±0.54）相比,M3DWYG组（24.02±0.25）细胞凋亡率显着升高（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系抑制HCCLM3的凋亡,而DWYG含药血清可促进LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3的凋亡。（2）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系LX2细胞凋亡的影响:与LX2对照组（6.37±0.32）相比,共培养模型组（5.15±0.29）凋亡率明显下降（P<0.01）。与LX2对照组（6.37±0.32）相比,共培养DWYG组（7.36±0.37）细胞凋亡升高（P<0.01）。与共培养模型组（5.15±0.29）相比,共培养DWYG组（7.36±0.37）细胞凋亡显着升高（P<0.01）。表明LX2/HCCLM3共培养体系可一定程度上抑制LX2细胞的凋亡,DWYG含药血清可减弱该抑制作用从而促进LX2/HCCLM3共培养体系中人肝星状细胞LX2的凋亡。（9）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系中HCCLM3侵袭能力的影响:与M3对照组（104.00±4.18）相比,共培养模型组（148.80±4.09）HCCLM3侵袭能力明显增强,差异具有统计学意义（P<0.01）。与M3对照组（104.00±4.18）相比,共培养DWYG组（78.00±6.60）侵袭能力下降（P<0.01）。与共培养模型组（148.80±4.09）相比,共培养DWYG组（78.00±6.60）细胞侵袭力显着下降（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可增强HCCLM3侵袭能力,而DWYG含药血清可降低由共培养体系诱导的高HCCLM3侵袭能力。（10）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系LX2细胞EMT相关m RNA的表达的影响:采用RT-PCR检测技术检测EMT相关E-cadherin、Vimentin m RNA的表达,统计结果显示:与LX2对照组相比,共培养模型组E-cadherin m RNA的表达下降（P<0.01）,Vimentin m RNA表达明显升高（P<0.01）。与LX2对照组相比,共培养DWYG组E-cadherin m RNA的表达增加（P<0.01）,Vimentin m RNA的表达无显着性差异（P>0.05）。与共培养模型组相比,共培养DWYG组E-cadherin m RNA的表达明显增加（P<0.01）,Vimentin m RNA的表达明显降低（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可明显促进LX2细胞Vimentin m RNA的表达,抑制E-cadherin m RNA的表达,而DWYG含药血清则促进LX2/HCCLM3共培养体系中LX2细胞E-cadherin m RNA的表达,抑制Vimentin m RNA表达。（11）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系LX2细胞EMT和TGF-β/Smad信号通路相关m RNA的表达的影响:通过实验检测LX2细胞TGF-β/Smad信号通路相关Smad2、Smad3、TβRI、Smad7 m RNA的表达情况,结果分析显示:与LX2对照组相比,共培养模型组Smad2、Smad3、TβRI m RNA的表达升高,Smad7 m RNA表达下降（P<0.01）。与LX2对照组相比共培养DWYG组TβRI m RNA的表达下降（P<0.01）,Smad7 m RNA表达上升（P<0.01）,Smad2、Smad3m RNA表达下降（P>0.05）。与共培养模型组相比,共培养DWYG组Smad2、Smad3、TβRI m RNA的表达下降（P<0.05）,Smad7 m RNA表达上升（P<0.05）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可明显促进LX2细胞Smad2、Smad3、TβRI m RNA的表达,降低Smad7 m RNA的表达,而DWYG含药血清则可促进LX2/HCCLM3共培养体系LX2细胞Smad7 m RNA的表达,抑制Smad2、Smad3、TβRIm RNA表达。（12）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系EMT相关蛋白的表达的影响:与LX2对照组相比,共培养模型组E-cadherin蛋白的表达下降（P<0.01）,Vimentin蛋白表达明显升高（P<0.01）。与LX2对照组相比,共培养DWYG组E-cadherin蛋白的表达增强（P<0.01）,Vimentin蛋白的表达无显着性差异（P>0.05）。与共培养模型组相比,共培养DWYG组E-cadherin蛋白的表达增加（P<0.01）,Vimentin蛋白的表达降低（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可明显促进LX2细胞Vimentin蛋白的表达,抑制E-cadherin蛋白的表达,而DWYG含药血清则促进LX2/HCCLM3共培养体系E-cadherin蛋白的表达,抑制Vimentin蛋白表达。（13）DWYG含药血清对LX2/HCCLM3共培养体系TGF-β/Smad信号通路相关蛋白的表达的影响:通过实验检测LX2细胞TGF-β/Smad信号通路相关Smad2、Smad3、TβRI、Smad7蛋白的表达情况,结果分析显示:与LX2对照组相比,共培养模型组Smad2、Smad3、TβRI蛋白的表达升高,Smad7蛋白表达下降（P<0.01）。与LX2对照组相比,共培养DWYG组Smad2、Smad3、TβRI蛋白的表达下降,Smad7蛋白表达上升（P<0.01）。与共培养模型组相比,共培养DWYG组Smad2、Smad3、TβRI蛋白的表达下降,Smad7蛋白表达上升（P<0.01）。提示LX2/HCCLM3共培养体系可明显促进LX2细胞Smad2、Smad3、TβRI蛋白的表达,降低Smad7蛋白的表达,而DWYG含药血清则可促进LX2/HCCLM3共培养体系LX2细胞Smad7蛋白的表达,抑制Smad2、Smad3、TβRI蛋白表达。结论:（1）根据170例地五养肝胶囊治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎RCT临床试验资料,随访至108月,单用地五养肝胶囊组与单用恩替卡韦组和联合用药组在生化学应答、病毒学应答方面疗效相当。单用地五养肝胶囊或者联用恩替卡韦能显着降低肝癌发病率。（2）构建的活化的LX2与HCCLM3共培养体系模拟的肝癌肝再生微环境可促进LX2和HCCLM3增殖活力,抑制LX2和HCCLM3凋亡,增强HCCLM3细胞侵袭能力,其机制可能通过激活TGF-β/Smad信号通路促进EMT。DWYG含药血清能显着抑制共培养体系中的LX2和HCCLM3增殖,促进LX2和HCCLM3凋亡,降低HCCLM3细胞侵袭能力,其机制可能是通过抑制TGF-β/Smad信号通路过度激活、调节EMT/MET失衡,改善肝癌肝再生微环境,发挥防治肝癌发生发展的作用。
刘皎皎[6]（2021）在《“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究》文中进行了进一步梳理目的:采用随机对照临床试验（RCT）方法观察“补肾生髓成肝”法治疗晚期肝癌的临床疗效,并探究其改善肝癌肝再生微环境的疗效机制,为临床推广应用提供较高级别的循证医学证据。方法:1.采用随机分组法将2017年1月至2020年6月就诊于陕西省中医医院肝病科的入选晚期肝癌患者共126例,基于随机数字表法简单随机分成3组,即西医对照组42例（以下简称西医组）,采用西医综合治疗方案;补肾生髓成肝单独治疗组42例（以下简称中医组）,采用地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁,辨证加减治疗方案;补肾生髓成肝综合治疗组42例（以下简称中西医组）,采用西医治疗组方案基础上加上地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁,辨证加减。入选后有10例患者脱落（中医组6例,3例因失访脱落,3例因不能坚持治疗脱落;西医组4例,2例因异地就医不便退出,2例因不能坚持治疗脱落）,最终纳入统计分析病例资料的共116例,西医对照组（西医组）38例、补肾生髓成肝综合治疗组（中西医组）42组、补肾生髓成肝单独治疗组（中医组）36例。该研究通过湖北省中医院伦理审查,在中国临床试验注册中心（世界卫生组织国际临床试验平台一级注册机构）完成临床试验注册,注册号:Chi CTR-IOR-17011439。参与研究的患者均自愿签署了知情同意书。对比三组治疗3个月及治疗6个月的生存率及生存期,对比治疗前、治疗后3个月血常规、粪常规加潜血、肝功、血糖、血脂、肾功等指标,对比三组治疗前后的中医证候评分、生存质量评分,并对患者生存期的独立影响因素进行分析。2.依据治疗方案治疗3个月后分别收集中医组、西医组、中西组每组20名患者血清,共60份,正常人群血清18份。收集的血清-80℃冻存于陕西省中医医院肝病实验室。通过悬液芯片系统检测患者血清肝再生相关细胞因子粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Factor,G-CSF）、肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor,HGF）、干扰素-γ（Interferon-γ,IFN-γ）、白介素-6/8/18（Interleukin-6,IL-6,Interleukin-8,IL-8,Interleukin-18,IL-18）、血小板源性生长因子（Platelet Derived Growth Factor,PDGF-BB）、干细胞因子（Stem Cell Factor,SCF）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Nnecrosis Factor-α,TNF-α）的含量,观察体现“补肾生髓成肝”的中药对这些细胞因子的影响。结果:（1）三组患者治疗前后生存率及生存期比较:治疗3个月及6个月后,中西医组、中医组和西医组生存率比较,有统计学差异（88.10%VS72.22%VS52.63%）、（71.43%VS58.33%VS34.21%）（P<0.05）。治疗后中西医组、中西组和西医组患者生存期比较,具有统计学差异（23.86±17.55VS20.08±19.86VS15.95±16.44）（P<0.05）。（2）三组患者治疗前后肿瘤大小比较:中西医组、中医组和西医组组间比较及前后测量时间比较,差异不具有统计学意义（P>0.05）。（3）三组患者治疗前后肝功指标比较:中西医组患者治疗后直接胆红素水平、间接胆红素水平、谷丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平较治疗前显着降低（P<0.05）,组间比较无统计学差异（P>0.05）。中医组治疗后胆碱酯酶水平较治疗前显着升高,组间比较不具有统计学意义（P>0.05）。三组患者治疗前后白蛋白水平比较,具有统计学意义（P<0.05）;两两比较,中西医组及中医组与西医组比较,具有统计学意义（P<0.05）。（4）三组患者治疗前后其他生化指标比较:三组患者治疗后血常规指标中白细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板水平,中西医组、中医组与西医组比较,差异均具有统计学意义（P<0.05）。三组患者治疗后肌酐水平比较,中西医组、中医组与西医组比较,具有统计学意义（P<0.05）。（5）三组患者治疗前后中医证候评分比较:三组患者治疗前后中医证候评分以时间因素为源的主体内差异及以组别为源的主体间效应,具有统计学意义（P<0.05）。三组患者治疗后的中医证候评分均显着低于治疗前,差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后中西医组、中医组显着低于西医组的中医证候评分,差异具有统计学意义（P<0.05）。（6）三组患者治疗前后生存量表积分比较:三组患者生理机能积分方面治疗后积分均显着高于治疗前,具有统计学意义（P<0.05）。治疗后中西医组、中医组与西医组的社会功能评分比较,差异具有统计学意义（P<0.05）。三组患者在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较,有统计学意义（P<0.05）,且两两组间比较后中西医组与中医组、西医组的生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较,差异具有统计学意义（P<0.05）。（7）HGF表达水平比较:西医组明显高于中西医组、中医组及正常人群组,差异具有统计学意（2255.17VS1097.76VS1072.39VS882.67）（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制HGF的过度表达。（8）IL-6表达水平比较:中医组、中西医组及西医组均低于正常人群组,且组间差异具有统计学意义（5638.03VS5166.45VS12842.5VS24559.34）（P<0.05）。中西医组、中医组IL-6表达水平明显低于正常人群组,差异具有统计学意义（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制IL-6的过度表达。（9）IL-18表达水平比较:西医组、中西医组及中医组,比较差异不具有统计学意义（120.345VS82.61VS78.58）（P>0.05）,但均较正常人群组升高（75.165）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗同样可以促进IL-18的表达。（10）PDGF-BB表达水平比较:中医组相对中西医组、西医组降低,差异不具有统计学意义（4677.18VS6140.6VS5534.885）（P>0.05）。但中医组低于西医组及中西医组,且更接近正常人群组（4401.67）。提示单用“补肾生髓成肝”可以抑制PDGF-BB的过度表达。（11）TNF-α表达水平比较:西医组、中西医组、中医组及正常人群组比较差异具有统计学意义（735.955VS244.93VS573.46VS1037.25）（P>0.05）。中西医组TNF-α表达水平明显低于正常人群组,差异具有统计学意义（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”可以更好的抑制TNF-α的过度表达。结论:“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌能够显着提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期,改善晚期肝癌患者临床症状同时,改善患者各种生化指标。明显降低晚期肝癌患者的中医证候评分,提高患者的生存质量,为临床推广应用提供了较高级别的循证医学证据。“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌患者的疗效机制之一可能是通过抑制晚期肝癌患者HGF、PDGF-BB、TNF-α、IL-6的过度表达,同时升高晚期肝癌患者IL-18的表达,改善肝癌的肝再生微环境及其相关的炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境等。
吕艳杭[7]（2021）在《基于PKCα/Nrf2/ROS通路探讨柔肝化纤颗粒抗肝纤维化大鼠的作用》文中进行了进一步梳理目的:观察柔肝化纤颗粒对四氯化碳（CCl4）复合因素诱导的肝纤维化大鼠模型的干预作用,从PKCα/Nrf2/ROS信号通路方面探讨柔肝化纤颗粒抗肝纤维化的作用机制。方法:将48只Wistar雄性大鼠随机分为正常组、病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗组,每组12只。除正常组外,其余每组大鼠采用皮下注射40%CCl4（第一次使用5ml/kg体重,以后每隔3天以每3ml/kg体重,每周2次,共8周）皮下注射,联合高脂低蛋白食物（以玉米面为饲料,实验第一、二周加用0.5%胆固醇、20%猪油）,为了防止肝纤维化自然修复对实验结果造成的影响,除正常组外,其余各组仍每周腹腔注射一次40%CCl4油剂3ml/kg体重/每次;正常组正常饲养,同时采用同体积花生油皮下注射8周后灌胃给予同体积的生理盐水,肝纤维化模型组造模成功病理模型组于4mg/kg生理盐水灌胃,秋水仙碱组于每日0.11mg/kg体重给予秋水仙碱进行灌胃;柔肝化纤颗粒剂量组予柔肝化纤颗粒溶液4mg/kg灌胃,每周3次,共8周,连续8周取材。各组分别于用药8周后,禁食12h,经1%戊巴比妥麻醉,股静脉采血后处死,开腹剖取肝脏,通过HE染色、Masson染色观察肝脏情况,采用ELLSA检测活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）、超氧化歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase,GSH-Px）、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量;采用PCR、Western Blot检测平滑肌肌动蛋白（α-Smooth Muscle Actin,α-SMA）、E-钙黏蛋白（E-Cadherin,E-Cad）、I型胶原蛋白酶（Collagen I,Col I）、III型胶原蛋白酶（Collagen III,Col III）、血红素氧合酶1（Heme Oxygenase-1,HO-1）、醌氧化还原酶1（NAD（P）H:Quinone dehydrogenase1,NQO1）、蛋白激酶C（Protein Kinase C,PKCα）、核因子E2相关因子（NF-E2-related factor 2,Nrf2）m RNA及蛋白表达。结果:1.柔肝化纤颗粒对肝组织的影响正常组大鼠肝组织的肝小叶结构完整,轮廓清晰,肝组织致密,无假小叶结节形成,汇管区及其周围未见小胆管及纤维组织增生,胞核位于中央。病理模型组肝小叶结构被破坏,甚至消失,结节形成,肝索排列紊乱,汇管区大量增生的纤维,呈条索状,肝细胞脂肪变性,胞浆出现许多大小不等的空泡。秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组均存在肝小叶结构不清晰,汇管区及其周围小胆管可见纤维组织增生,肝细胞脂肪变性,胞浆出现许多大小不等的空泡,但程度均较病理模型组有明显减轻。2.柔肝化纤颗粒对SOD、GSH-Px、MDA含量的影响1与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的MDA含2量显着升高（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组MDA含量均有不同程度降低（P<0.05）。3与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的SOD、GSH-Px显着降低（P<0.05）;与模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组明显升高（P<0.05）。3.柔肝化纤颗粒对血清ROS的影响与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的ROS含量明显升高（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的ROS含量均降低（P<0.05）。4.柔肝化纤颗粒对α-SMA m RNA、E-Cadherin m RNA、PKCαm RNA、Nrf2mRNA、HO-1 m RNA、NQO1 m RNA、Collagen I m RNA、Collagen III m RNA表达的影响1与正常组相比,病理模型组的PKCαm RNA相对表达量下降（P<0.05）,柔肝化纤颗粒组的PKCαm RNA相对表达量升高（P<0.05）,秋水仙碱组无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的PKCαm RNA相对表达量明显升高（P<0.05）。2与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Nrf2m RNA相对表达量下降（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Nrf2 m RNA相对表达量明显升高（P<0.05）。3与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的HO-1m RNA相对表达量下降（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的HO-1 m RNA相对表达量明显升高（P<0.05）。4与正常组相比,病理模型组的NQO1 m RNA相对表达量下降（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的NQO1 m RNA相对表达量明显升高（P<0.05）。5与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的α-SMA m RNA相对表达量升高（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的α-SMA m RNA相对表达量明显下降（P<0.05）。6与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的E-Cadherin m RNA相对表达量升高（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的E-Cadherin m RNA相对表达量明显下降（P<0.05）。?与正常组相比,病理模型组的Collagen I m RNA相对表达量升高（P<0.05）,柔肝化颗粒组Collagen I m RNA相对表达量显着下降（P<0.05）,秋水仙碱组无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Collagen I m RNA相对表达量明显下降（P<0.05）。7与正常组相比,病理模型组Collagen III m RNA相对表达量显着升高（P<0.05）,柔肝化颗粒组Collagen III m RNA相对表达量显着下降（P<0.05）,秋水仙碱组无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Collagen III m RNA相对表达量明显下降（P<0.05）。5.柔肝化纤颗粒对α-SMA、E-Cadherin、HO-1、NQO1、PKCα、Nrf2、Collagen I、Collagen III蛋白表达的影响1与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的PKCα蛋白表达下降（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的PKCα蛋白表达明显升高（P<0.05）。2与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组Nrf2蛋白表达下降（P<0.05）,柔肝化纤颗粒组Nrf2蛋白表达无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Nrf2蛋白表达明显升高（P<0.05）。3与正常组相比,病理模型组、柔肝化纤颗粒组的HO-1蛋白相对表达量下降（P<0.05）,秋水仙碱组HO-1蛋白相对表达量无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组的HO-1蛋白相对表达量明显升高（P<0.05）,柔肝化纤颗粒升高不明显（P>0.05）。3与正常组相比,病理模型组、秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的NQO1蛋白相对表达量下降（P<0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的NQO1蛋白相对表达量明显升高（P<0.05）。4与正常组相比,病理模型组的α-SMA蛋白相对表达量升高（P<0.05）,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的α-SMA蛋白相对表达量无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的α-SMA蛋白相对表达量明显下降（P<0.05）。5与正常组相比,病理模型组的E-Cadherin蛋白相对表达量升高（P<0.05）,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的E-Cadherin蛋白相对表达量无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,柔肝化纤颗粒组的E-Cadherin蛋白相对表达量明显下降（P<0.05）。6与正常组相比,病理模型组的Collagen I蛋白相对表达量升高（P<0.05）,柔肝化纤颗粒组的Collagen I蛋白相对表达量下降（P<0.05）,秋水仙碱组的Collagen I蛋白相对表达量无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Collagen I蛋白相对表达量明显下降（P<0.05）。7与正常组相比,病理模型组的Collagen III蛋白相对表达量升高（P<0.05）,柔肝化纤颗粒组的Collagen I蛋白相对表达量下降（P<0.05）,秋水仙碱组的Collagen I蛋白相对表达量无明显差异（P>0.05）;与病理模型组相比,秋水仙碱组、柔肝化纤颗粒组的Collagen III蛋白相对表达量明显下降（P<0.05）。结论:柔肝化纤颗粒可改善CCl4诱导的大鼠的肝纤维化程度,显着降低血清中ROS、MDA含量,升高血清中SOD、GSH-Px的含量,提示柔肝化纤颗粒对肝纤维化大鼠具有一定的抗氧化应激作用。柔肝化纤颗粒通过对PKCα的激活,促进Nrf2发生核转移,抑制ROS信号通路的表达以抗氧化应激反应,下调α-SMA、E-cadherin的表达以抑制HSCs活化,减少Collagen I、Collagen III分泌,减少ECM在肝脏中的沉积,从而实现逆转肝纤维化进程。
牙程玉[8]（2021）在《化肝纤方对慢乙肝相关肝纤维化患者血清TGF-β1、IL-6、IL-10等炎性因子的影响及临床疗效的观察》文中研究说明目的:观察化肝纤方对慢乙肝相关肝纤维化患者血清转化生长因子-β1（Transforming growth factor beta1,TGF-β1）、白介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白介素-10（Interleukin-10,IL-10）等炎性因子的影响及临床疗效。方法:本研究将纳入60例确诊为慢性乙型肝炎合并肝纤维化的患者,采用随机数表法按1:1的方式分为对照组和治疗组各30例。两组均采用西医基础综合治疗,治疗组在对照组基础上,加用化肝纤方口服,连续治疗12周。观察两组患者治疗前、后肝功能（转氨酶）、肝纤四项、肝脏硬度值（Liver Stiffness Measurement,LSM）、乙型肝炎DNA（hepatitis B virus-DNA,HBV-DNA）水平、中医症状评分等指标,并采用ELISA法检测患者治疗前、后血清壳多糖酶3样蛋白1（Chitinase-3-like protein 1,CHI3L1）及TGF-β1、IL-6、IL-10相关炎症因子水平。结果:1、治疗12周后,两组肝功能（ALT、AST）及HBV-DNA均较治疗前明显下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组患者肝功能（ALT、AST）改善明显,优于同期对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组HBV-DNA与对照组对比,差异无统计学意义（P>0.05）。2、治疗12周后,两组血清肝纤四项指标均较治疗前明显下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组患者肝纤四项指标水平明显低于同期对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。3、治疗12周后,两组LSM值较治疗前明显下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组患者LSM值较同期对照组明显改善,差异具有统计学意义（P<0.05）。4、治疗12周后,两组中医症状评分较治疗前明显降低,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组中医症状评分改善更为突出,明显低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。5、治疗12周后,两组血清CHI3L1、TGF-β1、IL-6较治疗前降低,IL-10较治疗前升高,差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后治疗组血清CHI3L1、TGF-β1、IL-6较同期对照组有所下降,IL-10较同期对照组有所上升,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:化肝纤方可改善慢乙肝相关肝纤维化患者的肝功能（ALT、AST）及血清肝纤四项指标,降低肝脏硬度值（LSM）及血清CHI3L1,其机制可能与下调TGF-β1、IL-6等促炎因子,上调IL-10等抗炎因子有关。初步证实了化肝纤方具有延缓肝纤维化进展,提高患者生活质量的优势。
张冰冰[9]（2021）在《柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效观察》文中提出目的:通过观察柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化患者的无创肝纤模型（FIB-4）、肝纤维化血清学指标、肝功能及肝脏硬度值（LSM）等各项指标的水平变化,评价其临床疗效及安全性,为临床应用柴芍六君子汤治疗本病提供参考。方法:病例选取2019年02月至2020年02月在瑞康医院就诊的病人,将64例符合标准的肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化患者,按随机数字表法随机分为治疗组和对照组。对照组32例予恩替卡韦,治疗组32例在对照组的基础上加柴芍六君子汤治疗,两组疗效周期均为24周。观察并记录治疗前后的肝功能（ALT、AST、GGT、TBIL）、肝纤四项（HA、LN、PCIII、IV-C）、肝脏硬度值（LSM）、FIB-4、腹部B超（门静脉内径、脾脏厚度）,中医症候积分等指标变化情况,用spss25进行统计学分析。结果:1、入组基本情况:本次研究共纳入64例患者,其中治疗组因患者自行停用中药,未满足治疗疗程导致脱落2例,对照组失访2例,最终对60例患者进行统计分析。两组患者性别、年龄、肝功能、肝纤四项、LSM、FIB-4、门静脉内径、脾脏厚度、中医症候积分等各项指标比较,无明显差异（P>0.05）,具有可比性。2、肝功能指标比较:治疗结束后,治疗组和对照的ALT、AST、GGT、TBIL均比治疗前显着降低（P<0.05）;治疗后治疗组的肝功能较对照组显着改善（P<0.05）。3、肝纤维四项比较:治疗结束后,治疗组与对照组的HA、LN、PCIII、IV-C均较治疗之前显着下降（P<0.05）,治疗后治疗组的HA、LN、PCIII、IV-C较对照组显着下降（P<0.05）。4、两组治疗前后LSM、FIB-4的比较:治疗结束后,治疗组与对照组的LSM、FIB-4均比治疗之前下降（P<0.05）;治疗后治疗组的LSM、FIB-4较对照组显着下降（P<0.05）。5、两组门静脉内径、脾脏厚度比较:治疗结束后,治疗组与对照组的门静脉内径、脾脏厚度均比治疗之前显着缩小（P<0.05）;治疗后治疗组的门静脉内径、脾脏厚度较对照组显着缩小（P<0.05）。6、HBV-DNA和HBe Ag阴转率比较:治疗结束后,治疗组与对照的HBV-DNA阴转率、HBe Ag阴转率均比治疗之前显着上升（P<0.05）;治疗后治疗组与对照比较,无明显统计学差异（P>0.05）。7、中医总体疗效比较:治疗结束后,治疗组的总有效率86.67%,对照组的总有效率66.67%,治疗组优于对照组（P<0.05）。8、中医症候积分比较:治疗结束后,两组的各项中医症候积分及总积分均比治疗前显着下降（P<0.05）,治疗后治疗组的各项中医症候积分及总积分较对照组显着下降（P<0.05）。结论:1、柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者临床疗效显着,在改善肝功能（AST、ALT、TBIL、GGT）、肝纤维化指标（HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN）、LSM及FIB-4,缩小门静脉内径及脾脏厚度等方面优于单纯的恩替卡韦组。2、在中医综合疗效方面,柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者在改善临床症状及降低中医症候积分有明显优势,中西医治疗可有效提高治疗效果。
陈屹冲[10]（2021）在《肝泡型包虫病对乙肝肝纤维化进展影响的研究》文中进行了进一步梳理目的:本文对于肝泡型包虫病（AE）与乙型肝炎病毒（HBV）共感染展开研究,分析AE与HBV共感染,评价其临床特征。并分析AE与HBV共感染对于肝纤维化的程度及对肝功能的影响。方法:收集该符合纳入排除标准的病例的临床资料,清晨空腹时血清样本,以及收集首次行手术治疗时的肝脏组织。并使用酶联免疫吸附剂测定（ELISA）检测所收集血清中的转化生长因子β1（TGF-β1）、基质金属蛋白酶1（MMP-1）以及基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）的含量。以及实时荧光定量PCR（q PCR）检测所收集肝脏组织中TGF-β1、MMP-1与TIMP-1的相对表达量。结果:慢性乙型肝炎组与慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组的总蛋白（TP）、总胆红素（TBIL）以及肝脏组织中MMP-1与TIMP-1的表达量均无统计学差异（P>0.05）。慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰基转移酶（GGT）、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）、肝纤维化4因子指数（FIB-4）,血清中TGF-β1、TIMP-1的含量,以及肝脏组织中TGF-β1表达量高于慢性乙型肝炎组（P<0.05）,而白蛋白（ALB）与血清中MMP-1含量则低于慢性乙型肝炎组（P<0.05）。将慢性乙型肝炎（CHB）按照其自然病史分为四期。免疫耐受期中ALP、ALT及血清中TGF-β1在两组中的含量无差异（P>0.05）,而与与慢性乙型肝炎组患者相比,慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组的AST、APRI、FIB-4与血清中TIMP-1均升高（P<0.05）,血清中MMP-1的含量则降低（P<0.05）。免疫清除期中,两组中AST的含量无明显差异（P>0.05）,而慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组的ALP、ALT、APRI、FIB-4与血清中TGF-β1、TIMP-1均高于慢性乙型肝炎组（P<0.05）,而血清中MMP-1则低于慢性乙型肝炎组（P<0.05）。免疫控制期中,慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组中的ALP、ALT、AST、APRI、FIB-4与血清中TGF-β1、TIMP-1均显着高于慢性乙型肝炎组（P<0.05）,而血清中MMP-1低于慢性乙型肝炎组（P<0.05）。再活动期中,两组血清中MMP-1的含量无明显差异（P>0.05）,慢性乙型肝炎合并肝泡型包虫组的ALT、AST、ALP、APRI、FIB-4与血清中TGF-β1、TIMP-1均明显高于慢性乙型肝炎组（P<0.05）。结论:相较于单纯的HBV感染,HBV与AE共感染时可能会加重肝功损害,以及加重肝纤维化程度。
二、慢性乙型肝炎患者血清TGF-β_1水平与肝功能关系临床分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、慢性乙型肝炎患者血清TGF-β_1水平与肝功能关系临床分析（论文提纲范文）
（2）自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨（论文提纲范文）
| 英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 西医诊断标准 |
| 1.3 中医诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 1.6 剔除标准 |
| 1.7 脱落标准 |
| 1.8 中止标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 3 数据整理与统计方法 |
| 结果与分析 |
| 1 病例分布及完成情况 |
| 2 基线资料比较 |
| 2.1 两组患者性别、年龄比较 |
| 2.2 两组患者肝脏硬度值及中医证候积分基线比较 |
| 2.3 两组患者血清指标基线比较 |
| 3 疗效评价 |
| 3.1 中医证候积分及中医疗效在治疗前后比较 |
| 3.2 ALT、AST、GGT在治疗前后比较 |
| 3.3 HBV DNA转阴率在治疗前后比较 |
| 3.4 肝硬度值在治疗前后比较 |
| 3.5 TGF-β1 在治疗前后比较 |
| 3.6 TGF-β1与LSM、ALT、AST、GGT的关系 |
| 3.7 IL-6 在治疗前后比较 |
| 3.8 IL-10 在治疗前后比较 |
| 4 IL-6、IL-10与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.1 IL-6与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.2 IL-6 处于不同表达状态下ALT、AST、GGT的变化 |
| 4.3 IL-10与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.4 IL-10 处于不同表达状态下ALT、AST、GGT的变化 |
| 讨论与分析 |
| 1 西医抗乙肝病毒的疗效评估 |
| 2 中医对肝纤维化的认识及疗效评估 |
| 2.1 中医对肝纤维化的认识 |
| 2.2 自拟抗纤方治疗肝纤维化的处方依据 |
| 2.3 自拟抗纤方对气滞血瘀证乙肝肝纤维临床疗效评估 |
| 3 炎症机制探讨 |
| 3.1 IL-6 与肝脏炎症反应的关系 |
| 3.2 IL-10 与肝脏炎症反应的关系 |
| 3.3 IL-6、IL-10 与肝脏炎症反应的关系 |
| 4 安全性评价 |
| 5 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 经方治疗肝纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（3）活血软坚扶正方干预乙肝后肝纤维化的临床疗效研究及机制探索（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语 |
| 文献综述 TGF-β1相关通路在乙肝后肝纤维化方面研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 网络药理学研究 |
| 第一节 资料与方法 |
| 1 活血软坚扶正方活性化学成分与作用靶点的获取和筛选 |
| 2 乙肝后肝纤维化相关作用靶点的筛选 |
| 3 药物-活性成分-疾病相关靶点网络的构建 |
| 4 蛋白相互作用网络的构建与核心靶标筛选 |
| 5 生物过程与信号通路富集分析 |
| 第二节 活血软坚扶正方网络药理学研究结果 |
| 1 活血软坚扶正方活性成分的筛选 |
| 2 疾病相关靶点预测 |
| 3 药物-活性成分-疾病相关靶点网络构建 |
| 4 蛋白相互作用网络的构建与核心靶标筛选 |
| 5 GO基因功能富集分析 |
| 6 KEGG通路富集分析 |
| 第三节 小结与讨论 |
| 1 活血软坚扶正方有效活性成分讨论 |
| 2 活血软坚扶正方抗乙肝后肝纤维化相关靶标蛋白讨论 |
| 3 活血软坚扶正方抗乙肝后肝纤维化相关信号通路讨论 |
| 4 小结 |
| 第二章 临床研究 |
| 第一节 资料与方法 |
| 1 一般资料 |
| 2 诊断标准 |
| 3 纳入标准 |
| 4 排除标准 |
| 5 退出标准 |
| 6 剔除标准 |
| 7 中止标准 |
| 8 治疗方法 |
| 9 观察指标 |
| 10 统计学方法 |
| 第二节 研究结果 |
| 1 基线情况 |
| 2 疗效比较 |
| 3 安全性指标检测 |
| 4 脱落病例分析 |
| 第三节 小结与讨论 |
| 1 讨论 |
| 2 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
（4）柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 中西医治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第一节 西医诊断和治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二节 中医药治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二章 柴芪益肝方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床回顾性研究 |
| 前言 |
| 第一节 临床资料 |
| 第二节 分组与治疗 |
| 第三节 结果分析 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 第三章 基于网络药理学探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的作用机制 |
| 前言 |
| 第一节 资料与方法 |
| 第二节 结果 |
| 第三节 讨论与小结 |
| 第四章 柴芪益肝方对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 第一节 材料与研究方法 |
| 第二节 指标检测 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（5）地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的临床研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 分组 |
| 1.5 随访及监测指标 |
| 1.6 观察和评价指标 |
| 1.7 安全性评价 |
| 1.8 检验方法 |
| 1.9 试验流程图 |
| 2 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 三组HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者主要基线特征 |
| 3.2 三组HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者失访率比较 |
| 3.3 地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者生化学应答的影响 |
| 3.4 地五养肝胶囊对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者病毒学应答的影响 |
| 3.5 地五养肝胶囊降低HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝癌发病率 |
| 4 讨论 |
| 4.1 HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展 |
| 4.2 HBeAg阴性慢乙肝患者存在肝纤维化的异常肝再生微环境是其肝癌发生风险居高不下的重要机制 |
| 4.3 地五养肝胶囊改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的作用 |
| 4.4 地五养肝胶囊改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发病率的作用 |
| 5 小结 |
| 第二部分 体外实验研究地五养肝胶囊对肝星状细胞与肝癌细胞共培养体系中两种细胞的影响及其改善EMT/MET失衡和TGF-β/Smad信号通路紊乱的相关机制 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 TGF-β1 诱导LX2 活化以及LX2/HCCLM3 共培养体系中LX2的形态学观察 |
| 3.2 筛选DWYG含药血清最佳给药浓度 |
| 3.3 DWYG含药血清对LX2/HCCLM3 共培养体系中两种细胞增殖的影响 |
| 3.4 DWYG含药血清对LX2/HCCLM3 共培养体系中两种细胞凋亡的影响 |
| 3.5 DWYG含药血清对LX2/HCCLM3 共培养体系中HCCLM3侵袭能力的影响 |
| 3.6 DWYG含药血清对LX2/HCCLM3 共培养体系LX2细胞EMT和 TGF-β/Smad信号通路相关m RNA的表达的影响 |
| 3.7 DWYG含药血清对LX2/HCCLM3 共培养体系EMT和TGF-β/Smad信号通路相关蛋白的表达的影响 |
| 4 讨论 |
| 4.1 肝纤维化的异常肝再生微环境影响肝癌发生发展的作用及其机制 |
| 4.2 地五养肝胶囊改善肝再生微环境防治肝癌发生发展的作用及其机制 |
| 5 小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 肝再生信号通路研究进展 |
| 参考文献 |
| 在校期间论文发表及参与科研情况 |
| 致谢 |
（6）“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文名称缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 “补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察 |
| 1 一般资料 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 纳入标准 |
| 2.2 排除标准 |
| 2.3 剔除标准 |
| 2.4 退出标准 |
| 2.5 中止标准 |
| 2.6 观察指标:包括安全性观察指标和疗效性观察指标 |
| 2.7 疗效判断 |
| 3 治疗方法 |
| 4 统计学分析 |
| 5 结果 |
| 5.1 三组患者基线资料比较 |
| 5.2 三组患者治疗前后生存率及生存期比较 |
| 5.3 三组患者治疗前后肿瘤大小比较 |
| 5.4 三组患者治疗前后生化指标水平比较 |
| 5.5 三组患者中医证候评分比较 |
| 5.6 三组患者生存质量评分比较 |
| 5.7 观察指标对患者疗效及预后的影响 |
| 讨论 |
| 1 “补肾生髓成肝”对晚期肝癌患者生存率及生存期的影响 |
| 2 肝癌肝再生微环境及“补肾生髓成肝”的改善作用 |
| 3 “补肾生髓成肝”对患者中医证候评分及生存质量的影响 |
| 4 “补肾生髓成肝”对患者并发症及预后的影响 |
| 参考文献 |
| 第二部分 “补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的疗效机制研究 |
| 1 研究样本及方法 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 实验操作流程 |
| 2 统计学处理方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 肝再生相关细胞因子正态性检验结果 |
| 3.2 肝再生相关细胞因子在各组人群中表达的差异性 |
| 3.3 肝再生相关细胞因子表达水平之间的相关性分析 |
| 讨论 |
| 1 “补肾生髓成肝”疗法相关研究进展 |
| 2 “补肾生髓成肝”改善肝再生微环境防治肝癌的疗效机制 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述一 肝癌微环境的研究现状 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 中医药影响肝癌微环境的研究进展 |
| 参考文献 |
| 中医证候评分量表 |
| SF-36 |
| 在校期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（7）基于PKCα/Nrf2/ROS通路探讨柔肝化纤颗粒抗肝纤维化大鼠的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 现代医学对肝纤维化的认识与研究 |
| 1.1 现代医学对肝纤维化流行病学的认识 |
| 1.2 现代医学对肝纤维化发病机制的研究 |
| 1.2.1 肝星状细胞与肝纤维化 |
| 1.2.2 肝细胞与肝纤维化 |
| 1.2.3 枯否细胞与肝纤维化 |
| 1.3 西医治疗 |
| 1.3.1 药物治疗 |
| 1.3.2 肝脏移植 |
| 2 中医药对肝纤维化的认识与研究 |
| 2.1 中医学对肝纤维化病名的沿革 |
| 2.2 中医学中肝纤维化的病因病机 |
| 2.3 中医学对肝纤维化的辨证论治 |
| 2.4 中药对肝纤维化的认识与研究 |
| 2.4.1 单味中药 |
| 2.4.2 中药复方 |
| 2.4.3 针灸治疗及其他 |
| 第二部分 实验内容 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 主要实验试剂配制 |
| 1.4.1 药物 |
| 1.4.2 50%的CCl4 溶液配制 |
| 1.4.3 制备秋水仙碱 |
| 1.4.4 制备10%的水合氯醛 |
| 1.4.5 制备4%多聚甲醛固定液 |
| 1.4.6 封闭液 |
| 1.4.7 2XSDS蛋白上样缓冲液 |
| 1.4.8 电泳液 |
| 1.4.9 1X转膜液 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 肝纤维化大鼠模型的制备及给药方法 |
| 2.1.1 分组方法 |
| 2.1.2 造模方法 |
| 2.1.3 给药方法 |
| 2.2 标本采集 |
| 2.2.1 血清标本的采集 |
| 2.2.2 肝脏病理切片制备 |
| 2.3 HE染色制备 |
| 2.4 Masson染色制备 |
| 2.5 血清中ROS、MDA、SOD、GSH-Px含量的测定 |
| 2.6 肝组织中PKCα、Nrf2、HO-1、NQO1、α-SMA、E-Cadherin、Collagen I、Collagen III m RNA表达 |
| 2.6.1 肝组织样本的采集 |
| 2.6.2 肝组织内总RNA的提取 |
| 2.6.3 RNA浓度的测定 |
| 2.6.4 反转录反应 |
| 2.6.5 Real-time q PCR扩增 |
| 2.7 肝组织中PKCα、Nrf2、HO-1、NQO1、α-SMA、E-Cadherin、CollagenI、Collagen III蛋白的表达 |
| 2.7.1 组织样本的采集 |
| 2.7.2 肝组织内总蛋白的提取 |
| 2.7.3 总蛋白的保存 |
| 2.7.4 SDS-PAGE凝胶电泳 |
| 2.7.5 转膜 |
| 2.7.6 封闭 |
| 2.7.7 孵育抗体 |
| 2.7.8 发光显影 |
| 2.8 统计学处理 |
| 3.实验结果 |
| 3.1 柔肝化纤颗粒对肝纤维化大鼠肝脏病理学形态的影响 |
| 3.1.1 大鼠一般情况 |
| 3.1.2 肝脏组织肉眼变化 |
| 3.1.3 肝组织病理学观察 |
| 3.2 柔肝化纤颗粒对肝纤维化大鼠血清中ROS、MDA、SOD、GSH-Px的影响 |
| 3.2.1 柔肝化纤颗粒对血清中ROS表达的影响 |
| 3.2.2 柔肝化纤颗粒对血清中MDA含量的影响 |
| 3.2.3 柔肝化纤颗粒对血清中SOD含量的影响 |
| 3.2.4 柔肝化纤颗粒对血清中GSH-Px含量的影响 |
| 3.3 柔肝化纤颗粒对肝纤维化大鼠PKCα/Nrf2 通路中PKCα、Nrf2、HO-1、NQO1、α-SMA、E-Cadherin、Collagen I、Collagen III m RNA表达的影响 |
| 3.3.1 柔肝化纤颗粒对PKCαmRNA表达的影响 |
| 3.3.2 柔肝化纤颗粒对Nrf2 mRNA表达的影响 |
| 3.3.3 柔肝化纤颗粒对HO-1 mRNA表达的影响 |
| 3.3.4 柔肝化纤颗粒对NQO1 mRNA表达的影响 |
| 3.3.5 柔肝化纤颗粒对α-SMA mRNA表达的影响 |
| 3.3.6 柔肝化纤颗粒对E-Cadherin mRNA表达的影响 |
| 3.3.7 柔肝化纤颗粒对Collagen I mRNA表达的影响 |
| 3.3.8 柔肝化纤颗粒对Collagen III mRNA表达的影响 |
| 3.4 柔肝化纤颗粒对肝纤维化大鼠PKCα/Nrf2 通路中PKCα、Nrf2、HO-1、NQO1、α-SMA、E-Cadherin、Collagen I、Collagen III蛋白表达的影响 |
| 3.4.1 柔肝化纤颗粒对PKCα蛋白表达的影响 |
| 3.4.2 柔肝化纤颗粒对Nrf2 蛋白表达的影响 |
| 3.4.3 柔肝化纤颗粒对HO-1 蛋白表达的影响 |
| 3.4.4 柔肝化纤颗粒对NQO1 蛋白表达的影响 |
| 3.4.5 柔肝化纤颗粒对α-SMA蛋白表达的影响 |
| 3.4.6 柔肝化纤颗粒对E-Cadherin蛋白表达的影响 |
| 3.4.7 柔肝化纤颗粒对Collagen I蛋白表达的影响 |
| 3.4.8 柔肝化纤颗粒对Collagen III蛋白表达的影响 |
| 4.讨论 |
| 4.1 柔肝化纤颗粒抗肝纤维化的理论基础 |
| 4.1.1 柔肝化纤颗粒抗肝纤维化的疗效研究 |
| 4.1.2 柔肝化纤颗粒抗肝纤维化的机制研究 |
| 4.2 氧化应激反应与肝纤维化 |
| 4.3 PKCα/Nrf2/ROS信号通路与肝纤维化 |
| 4.4 α-SMA、E-cadherin与肝纤维化 |
| 4.5 Collagen I、Collagen III表达与肝纤维化 |
| 4.6 展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 氧化应激在肝脏疾病中的作用及相关治疗策略 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及发表论文和参加科研情况说明 |
（8）化肝纤方对慢乙肝相关肝纤维化患者血清TGF-β1、IL-6、IL-10等炎性因子的影响及临床疗效的观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1 中医对慢性乙型肝炎相关肝纤维化的研究 |
| 1.1 病因病机 |
| 1.2 辨证分型 |
| 1.3 中医治法治则 |
| 2 慢性乙型肝炎相关肝纤维化的当代医学研究 |
| 2.1 肝纤维化的发病机制研究 |
| 2.2 无创技术诊断肝纤维化的现状 |
| 2.3 肝纤维化的治疗 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 研究资料 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 病例筛选标准 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 病例分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 3 观察指标 |
| 3.1 主要观察指标 |
| 3.2 安全性指标 |
| 3.3 中医症候积分 |
| 3.4 疗效评估 |
| 3.5 不良反应 |
| 3.6 统计学方法 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 一般资料对比 |
| 4.2 治疗前后两组肝功能(ALT、AST)、HBV-DNA 变化水平 |
| 4.3 治疗前后两组肝纤四项、LSM水平比较 |
| 4.4 治疗前后血清CHI3L1、TGF-β1、IL-6、IL-10 变化情况 |
| 4.5 治疗前后两组中医症状评分水平比较 |
| 5 不良反应 |
| 6 讨论 |
| 6.1 西医对慢乙肝肝纤维化治疗的局限性 |
| 6.2 中医药抗肝纤维化的优点 |
| 6.3 化肝纤方中主要抗肝纤维化及活血化瘀药物的作用研究 |
| 6.4 化肝纤方对慢乙肝相关肝纤维化的疗效分析 |
| 7 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 缩略词表 |
| 综述 肝纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（9）柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 临床研究 |
| 1.临床资料 |
| 1.1 病例来源及分组 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 剔除标准 |
| 2.研究方法 |
| 2.1 治疗方法 |
| 2.2 观察指标 |
| 2.3 疗效评价 |
| 2.4 安全性评价标准 |
| 3.统计学方法 |
| 4.结果 |
| 4.1 一般资料 |
| 4.2 两组肝功能指标的变化比较 |
| 4.3 两组患者肝纤四项比较 |
| 4.4 两组治疗前后LSM、FIB-4 指标比较 |
| 4.5 两组治疗前后门静脉内径、脾脏厚度比较 |
| 4.6 两组治疗后HBe Ag转阴率、HBV-DNA转阴率比较 |
| 4.7 两组患者中医总疗效 |
| 4.8 两组患者中医症候积分疗效评价 |
| 4.9 安全性评价 |
| 第二部分 文献研究 |
| 1.现代医学对乙肝肝纤维化的认识 |
| 1.1 乙肝肝纤维化的定义 |
| 1.2 肝纤维化的流行病学 |
| 1.3 乙肝肝纤维化的发病机制 |
| 1.4 乙肝肝纤维化的诊断方法 |
| 1.5 肝纤维化的治疗手段 |
| 2.中医对乙肝肝纤维化的认识 |
| 2.1 中医对肝肝纤维化病名的认识 |
| 2.2 对病因的认识 |
| 2.3 对中医病机的认识 |
| 2.4 中医辨证分型 |
| 2.5 乙肝肝纤维化的中医治疗 |
| 第三部分 讨论 |
| 1.柴芍六君子汤组方研究 |
| 1.1 组方依据及分析 |
| 1.2 现代药理作用研究 |
| 1.3 柴芍六君子汤治疗乙肝肝纤维化的疗效分析 |
| 2.本研究存在的不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 中英文缩略词表 |
| 综述 中医药抗肝纤维化机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（10）肝泡型包虫病对乙肝肝纤维化进展影响的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要符号对照表 |
| 第一章 引言 |
| 第二章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 纳入标准与排除标准 |
| 2.2.1 纳入标准 |
| 2.2.2 排除标准 |
| 2.3 样本采集 |
| 2.3.1 临床数据收集 |
| 2.3.2 血清标本收集 |
| 2.3.3 组织标本收集 |
| 2.4 实验所用材料 |
| 2.4.1 实验所用试剂 |
| 2.4.2 实验所用仪器 |
| 2.4.3 引物 |
| 2.5 ELISA实验步骤 |
| 2.5.1 样品处理 |
| 2.5.2 标准品工作液配置 |
| 2.5.3 实验步骤 |
| 2.6 qPCR实验步骤 |
| 2.6.1 肝脏组织总RNA提取 |
| 2.6.2 总RNA的反转录 |
| 2.6.3 实时荧光定量PCR检测 |
| 2.7 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 所入选样本的一般资料分分析 |
| 3.2 肝功指标、APRI、FIB-4在两组之间的对比 |
| 3.3 CHB的不同自然病程中,肝功指标、APRI、FIB-4在两组之间的对比 |
| 3.4 ELISA实验数据分析 |
| 3.4.1 TGF-β1、MMP-1与TIMP-1的标准曲线 |
| 3.4.2 ELISA数据结果在两组之间的对比 |
| 3.4.3 CHB的不同自然病程中,ELISA数据结果在两组之间的比较 |
| 3.5 qPCR数据数据结果分析 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 (综述) 寄生虫感染和肝脏纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者在读期间科研成果简介 |
四、慢性乙型肝炎患者血清TGF-β_1水平与肝功能关系临床分析（论文参考文献）
- [1]HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清中TGF-β1、MAO、透明质酸水平与HBV-DNA载量的相关性分析[J]. 刘勇波,陈宗波,陈燕如,张辉,游永强,周泳威,罗福权. 国际医药卫生导报, 2021(19)
- [2]自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨[D]. 林艳晨. 福建中医药大学, 2021(09)
- [3]活血软坚扶正方干预乙肝后肝纤维化的临床疗效研究及机制探索[D]. 田园硕. 北京中医药大学, 2021(08)
- [4]柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究[D]. 周怡驰. 北京中医药大学, 2021(01)
- [5]地五养肝胶囊通过改善肝再生微环境降低HBeAg阴性慢乙肝患者肝癌发生风险的作用及机制研究[D]. 陈乞. 湖北中医药大学, 2021
- [6]“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究[D]. 刘皎皎. 湖北中医药大学, 2021
- [7]基于PKCα/Nrf2/ROS通路探讨柔肝化纤颗粒抗肝纤维化大鼠的作用[D]. 吕艳杭. 广西中医药大学, 2021
- [8]化肝纤方对慢乙肝相关肝纤维化患者血清TGF-β1、IL-6、IL-10等炎性因子的影响及临床疗效的观察[D]. 牙程玉. 广西中医药大学, 2021(02)
- [9]柴芍六君子汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效观察[D]. 张冰冰. 广西中医药大学, 2021(02)
- [10]肝泡型包虫病对乙肝肝纤维化进展影响的研究[D]. 陈屹冲. 青海大学, 2021(01)
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